片剂包衣上药过程建模

GREGOR TOSCHKOFF,1 SARAH JUST,2 KLAUS KNOP,2 PETER KLEINEBUDDE,2 ADRIAN FUNKE,4 DEJAN DJURIC,5GEORG SCHARRER,1,6 JOHANNES G. KHINAST1,3

1研究中心制药工程有限公司，奥地利格拉茨

2海因里希•海涅大学药剂学和生物制药研究所，德国

3奥地利格拉茨理工大学，工艺与颗粒工程研究所

4全球化学和制药开发，德国拜耳制药公司，柏林

5 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren GmbH, Ennigerloh，德国

6 Catra GmbH, Catra GmbH, 奥地利格拉茨

2015年3月8日收到;2015年7月19日修订;2015年8月4日录取

发表于2019年9月7日，Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI 10.1002/jps.24621

摘要：片剂包衣是制药行业中常见的操作单元，包衣过程需要对片芯包衣。包衣均匀性对于成批片剂包衣上药，即包衣液中含有活性药物成分尤为关键。近年来，离散单元法模拟(DEM)在研究片剂包衣方面越来越普遍。在这项工作中，使用测得的模型参数和非球形颗粒，将DEM尽可能接近地模拟一个包衣上药过程。我们研究了运行参数(转速、填充量、喷嘴数量和喷雾速度)对包衣均匀性的影响。为此，规划模拟并根据(模拟)实验的统计设计进行解释。我们的总目标是从停留时间和无量纲缩放定律方面更深入地了解该过程。在这方面，根据分析模型对结果进行了解释。结果从各种变化的概述到深入的考虑，不同的细节层面被呈现。结果表明，通过增加喷嘴数量，然后增加转速和降低填充量，可以在实际设置中获得******改进均匀性。2015威利期刊公司和美国药师协会J Pharm Sci 104:4082-4092, 2015关键词：析因设计；包衣；计算机建模；数学模型；模拟；片剂

1 引言

片剂包衣是制药行业中常见的操作单元。其目的是用一层或多层的薄而坚固的膜将片芯包裹起来。最通常地，包衣是通过使片剂在包衣锅中不断移动并用含有溶剂和成膜溶质的包衣液喷涂而进行的。流经系统的热空气加速溶剂的挥发。

包衣具有多种功能，如隔绝空气，掩盖和控制药物释放；包衣必须满足严格的质量标准，包括包衣均匀性。一种特殊情况是包衣上药，包衣液中除含有赋形剂外，还包含活性药物成分(API)。包衣均匀性通常通过变异系数(Cv)量化，也称为相对标准偏差(RSD)。请注意，均匀性高则Cv值低。在此，可以定义两个类别：片内均匀性和片间均匀性。片内均匀性(Cv，intra)为每片上的包衣层厚度的均匀性，片间均匀性(Cv，inter)为不同片的包衣质量的均匀性。在包衣上药过程中，片间均匀性(Cv，inter)比片内均匀性(Cv，intra)更重要；片内均匀性(Cv，intra)，片剂必须按照规定单位剂量单位通过均匀性测试[1–3]。API的数量与包衣质量直接有关。均匀性的实际调节阈值取决于许多因素。对于本工作而言，片间均匀性不能超过6.25%。

综上所述，我们面临的挑战是设计出一种能可靠地生产出高片剂均匀度的包衣工艺。为了实现这一目标，需要对包衣过程有一个很好的理解，特别是包衣参数如何影响其结果。为此，人们进行了各种实验研究(如参考文献[4-10])。近年来，这一领域的研究工作已得到计算机模拟的补充。尽管模拟有某些缺陷(例如，模拟的质量取决于所应用的输入参数和模型)，但它们可以提供有价值的数据，并允许提取难以或不可能测量的量。根据所检查包衣过程的哪一部分，已应用各种模拟方法[11]，从详细方法（如计算流体动力学）[12]等到快速分析模型（更新理论）等[13]。对于制药工业中常见的颗粒工艺，离散单元法(DEM)由于特别适用于研究片剂包衣而得到越来越多的应用[14]。进行了大量的研究，其中许多研究是关于片间包衣均匀性的。在早期的应用中，Pandey等人[15]应用了在MATLAB中执行自写DEM代码。该模拟包含多达7500个球形颗粒，并在无障碍扁平圆柱筒中进行，在动态休止角方面与类似实验结果一致。推导出了片剂速度的缩放比例定律。

随后，Dubey等[16]研究了包衣锅转速、填充量对片剂混合和包衣均匀性的影响。在后处理步骤中使用不同的喷雾模式，以记录片剂在喷雾区域的停留时间。将DEM模拟结果与激光诱导击穿光谱法的测量结果进行了比较，显示很好一致性。观察到喷雾方式有显著影响。较高的转速和较高的填充量，包衣的均匀性较高(Cv较低)。

Kalbag[17]等用球形颗粒进行了DEM模拟实验。根据颗粒的固体分数来检测喷雾区的颗粒。使用基于光线跟踪的算法进行比较。结果是一致的，并得出结论，增加包衣锅转速导致较低、较窄的单次停留时间分布(RTD)。因此，正如其他研究建议，更高的包衣锅转速导致更好的包衣均匀性[8,18,19]。不同填充量的结果并不呈线性：一方面，更小的填充量和更高的喷雾-总片剂比可以产生更好的均匀性，另一方面，Dubey等[20]表明，较大的填充量能产生更好的混合，从而促进均匀性。Suzzi等[21]人研究了一种后处理中定义圆柱形喷雾区的循环连续包衣工艺，发现增加圆形和椭圆形片剂填充率会降低均匀性(部分停留时间RSD增加)。Kalbag和Wassgren[22]将DEM实验结果与基于周期性随机选择片剂的分析模型进行了比较。降低喷雾速率、增加喷雾区片剂数量、提高混合效率、减少片剂总数，均能提高均匀度(降低Cv)。除DEM模拟外，还存在许多数学模型[11]。这些模型不一定非常接近物理过程以及作出更有力的假设(如药片的随机混合[23])，但考虑到了工艺参数与包衣变化直接联系。Wang等[4]对上药包衣进行了研究，基于化学反应工程中常用的RTD理论建立了喷雾区和干燥区两区模型。模型参数是片剂速度(基于经验相关性)、片剂数量密度(测量片子在喷雾区的面积)和喷雾区宽度。该模型与实验结果具有良好的相关性。

在本研究中，研究了一种上药包衣工艺，严格规定了包衣均匀性。为了产生可靠的结果，已在尝试将过程建模为尽可能接近实际情况，并结合了以前的成就且包括新的发展。DEM模拟是按照(模拟)实验(剂量)统计设计进行的，其工艺参数与真实包衣工艺相同。模拟中的大部分材料参数是通过测量实际片剂获得的，包衣机的几何图形由制造商提供。

本研究的主要目的是探讨工艺参数对片间包衣质量均匀性(特别是原料药均匀性)的影响。此外，我们旨在更深入的理解包衣工艺的基本原理。在此基础上，指南提供了如何始终如一地达到符合法规要求的高包衣均匀性。

2 方法

2.1包衣工艺

这项工作的重点是生产含有两种原料药的片剂上药包衣工艺：一种在片芯中延迟释放，另一种在包衣中速释。胃肠道治疗系统(GITS)作为起始材料(拜耳制药公司，勒沃库森，德国)。GITS是直径约9mm、厚度约5mm，含有硝苯地平API的圆形双凸双层片。GITS已被包了一层醋酸纤维素和聚乙二醇。所研究的工艺特别的是外层包衣坎地沙坦酯API。

包衣在实验室包衣机(BFC 5;L.B. Bohle Maschinen +Verfahren GmbH, Ennigerloh，德国)进行的。包衣设备的几何图形由厂家提供，并直接上传到DEM软件中(图1)。模拟运行所用的操作设置在参数空间、质量标准和模拟实验设计部分进行了描述。

图1模拟使用的填充3.5公斤片的包衣锅几何形状。（在锅的前面有一个不旋转的壁，此处未显示。）

包衣质量的核心质量属性是片剂包衣质量的变化（片间均匀性）。将其量化为变异系数Cv，inter，其定义为包衣质量SD除以平均质量：                   

式中，N是片剂的数量，mc,i是片剂i的包衣质量。目标是得到始终低的Cv，inter。请注意，虽然在实验调查中，总变异是基于样本的变异估算的，但在DEM模拟中，所有片剂（即整个统计总体）的包衣量都计算在内。

对于片剂包衣上药，法规规定了包衣质量的******可接受变化[1-3]，具体取决于实际应用。对于本文所述的应用，Cv，inter的上限为0.0625(或6.25%)。

2.2模拟设置

模拟使用EDEM 2.4.4 (DEM Solutions Ltd.，爱丁堡，英国)。圆形双凸片通过“胶合球”的方法近似。每个颗粒由8个相互交叉相对固定的球体组成，以使封闭的体积等于双凸片的体积(图2)。每片重282mg。根据填充量，药片总数从10,638(3公斤)到14,177(4公斤)。

图2 使用胶合球方法创建的片的顶部和侧面视图；实际片的双凸形状用金属丝和黑色轮廓显示

DEM模拟，需要了解片的材料特性。数值取自参考文献24中报道的测量值。已知摩擦参数(颗粒-颗粒和颗粒-颗粒壁)对结果有显著影响[17]。首先，尝试使用“栓盘”摩擦测量装置直接测量摩擦系数。由于这种方法不能产生可靠的结果，因此我们采用文献中报道的另一种方法，并从间接校准中获得摩擦值。该方法通过实验测量动休止角，并对仿真中的摩擦系数进行调整，以获得相似的动态角。收集具有和不具有活性包衣片剂的摩擦系数。该模拟仅使用包衣片剂的值：只需要药片包衣过程很小部分即可形成初始包衣层，从这开始，它们具有与最终片剂相同的摩擦性能。表1总结了所有模拟参数。