嘉祥干燥制粒设备

应用现状
目前医药研发已将QbD理念融入药品研发环节，而DOE为解决这一问题的高效、关键的工具，采用DOE能更加科学、准确的确定CMA、CPP等关键参数，目前国内大多企业均不擅长使用此工具，很多制剂人员在进行处方工艺研究时基于自己经验，采用单因素进行考察，严重依赖经验研发模式，处方工艺研发缺乏系统性，部分研究不够充分和科学，最终的研究结果存在一定的不确定性，生产放大时存在一定隐患。 
基于国内应用现状，结合笔者对DOE的理解，尝试采用DOE的方式，考察DOE试验设计在湿法制粒工艺优化过程当中的应用。
湿法制粒工艺概述
高速剪切湿法制粒 (high shear wet granulation,HSWG) 因混合效果好、速度快、效率高、能耗低和全封闭等优点，成为近年来发展较快、应用最为广泛的制粒技术。然而在高速剪切湿法制粒过程中，搅拌桨、切割刀转速、黏合剂喷入的距离、雾化速度、加液速度和加液量、制粒时间、物料占比、搅拌桨及切割刀几何参数等众多参数均会对制粒后颗粒质量产生影响。
制粒特点-固体桥连接的粉末聚集过程
参照《固体口服制剂的研发-药学理论与实践》一书，及陈挺老师《流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大》一文中对于湿法制粒的理解，湿法制粒核心需对湿颗粒的含水量和颗粒紧实程度进行优化，以获得合理的湿颗粒液体饱和度，以期获得合适并稳定的粉体学特征的颗粒，用于压片、包衣等， 通过参数摸索确认湿法制粒的关键工艺参数及工艺设计区间为湿法制粒研究的关键点及难点。 
高速剪切湿法制粒可分为 预混阶段、喷粘合剂阶段和湿颗粒形成阶段。由于湿法制粒机中有很多工艺参数如搅拌及剪切速度、粘合剂加入时间、制粒时间、粘合剂加入量等都会对颗粒性质产生影响，同时这些工艺参数之间还可能存在协同作用，共同决定最终的颗粒性质。   
 无论是从实验室研究设备或中试放大设备到生产批次设备的放大研究，在批量放大时都经常遇到各种问题，如何考虑各设备搅拌及剪切几何形状的差异、搅拌速度的放大的规则（经验 or Froude常数？）、粘合剂加入时间的控制、制粒时间的确认（加液后）、总粘合剂加入量等等，在放大研究时均需细致的考虑及控制，放大策略的制定不是本次讨论的重点，但如何保证并提高湿法制粒放大验证的成功率，任重而道远。 
实验室小试研究时需对湿法制粒各工艺参数如搅拌速度、粘合剂加入时间、制粒时间、粘合剂加入量进行系统研究，做到心中有数，明确软材做到什么程度可行，什么状态不合适，不合适如何调整等，小试研究若研究的不够充分后续再次放大验证的风险极高，成功率较低。
DOE试验设计应用于
湿法制粒工艺优化实例
通过单因素考察进行湿法制粒各参数考察时，变量较多，试验量也较大，同时各参数间的协同作用无法进行有效评估，笔者在单因素的基础上结合湿法制粒经验，尝试通过DOE试验设计摸索并确认影响关键质量属性的关键工艺参数，与常规经验及单因素结果进行对比研究，获得结论。 
通过具体例子进行DOE试验设计及分析，过程及结果如下 ：
处方组成：
注：本品API为BCS I类化合物，性质较粘
基本工艺：
1）原辅料处理：原料药、甘露醇过60目筛备用；
2）称量：称取处方量的原料药、甘露醇、交联聚维酮（内加）、无水碳酸钠备用； 
3）粘合剂溶液配制：称取适量纯化水，搅拌状态下加入适量的聚维酮，配制成固含量8%浓度溶液； 
4）预混：将物料置于湿法制粒机中搅拌剪切混合5min；
5）制软材：采用湿法制粒机制软材； 
6）湿整粒：采用摇摆制粒机20目筛进行湿整粒； 
7）干燥：将物料置于流化床中进行干燥，至水分小于3.0%；
8）干整粒：采用摇摆制粒机30目筛进行干整粒； 
9）总混、压片

本品采用湿法制粒的工艺，湿法制粒时粘合剂用量、搅拌速度、粒化时间（制粒时间）协同作用决定了颗粒的粉体学性质，同时可能对制剂崩解时限/溶出行为产生影响，故湿法制粒时，以颗粒粉体学性质（休止角、松密度、卡尔指数、粒度分布等），崩解时限、溶出度等为响应指标，以搅拌速度、粘合剂用量、制粒时间为因素进行带三个中心点的23两水平三因素全因子试验设计考察制粒参数对颗粒及制剂质量属性的影响，试验设计如下：（试验设计之前通过单因素试验初步明确粘合剂的最低及最高用量，同时固定粘合剂加入速度及总加入时间，以免出现失败试验及偏差）